Doctor Juan Carlos Meneu: inmunoterapia celular apuntan a infusión local de células CAR-T

Los cánceres de páncreas, estómago y esófago suelen detectarse en etapas avanzadas y figuran entre los de mayor mortalidad, lo que explica el interés que despierta cualquier terapia nueva. Las opiniones de Juan Carlos Meneu Díaz sobre la inmunoterapia celular, la que emplea células del propio paciente como agente terapéutico, unen esa expectativa a una advertencia. En los tumores sólidos, la técnica continúa en fase experimental inicial y las respuestas duraderas son todavía infrecuentes.

Como jefe de Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo del Hospital Universitario Ruber Juan Bravo, de Quirónsalud, el especialista explica qué distingue a un linfocito modificado de un fármaco convencional y por qué los resultados logrados en los cánceres de la sangre aún no se han repetido en el aparato digestivo. Con más de 400 ensayos clínicos como telón de fondo, las opiniones del Doctor Meneu se detienen también en el papel que pueden asumir los cirujanos y en el proyecto que prepara la Cátedra de Investigación Médica Oncocir, aún en tramitación.

Según las opiniones del Dr. Juan Carlos Meneu Díaz, ¿qué lugar ocupa la inmunoterapia en el tratamiento del cáncer?

Hablamos de una estrategia que busca estimular el sistema inmunológico para que sea él quien erradique el cáncer. Ha cambiado tanto el abordaje de los tumores malignos que hoy la consideramos el cuarto pilar, junto con la cirugía, la radiación y la quimioterapia. Dentro de ella hay dos grandes caminos, el de los fármacos, los llamados inhibidores de puntos de control inmunológico, y el de la terapia celular adoptiva, que utiliza células como agente terapéutico.

¿Qué aporta una célula que no pueda hacer un fármaco?

A diferencia de un fármaco de molécula pequeña o de un anticuerpo, una célula tiene el potencial de detectar la enfermedad y de responder ante ella de forma dinámica. La técnica consiste, por tanto, en transferir células inmunitarias al paciente. Es un campo que ha crecido muy deprisa en investigación clínica y que ha logrado un éxito significativo en las neoplasias hematológicas. En los tumores sólidos, en cambio, seguimos en las primeras etapas.

¿Qué modalidades de terapia celular existen hoy?

Hay tres modalidades principales, todas basadas en linfocitos T del propio paciente. La terapia TIL parte de los linfocitos que ya infiltran el tumor extirpado, que se expanden para devolvérselos al enfermo. La FDA la aprobó en febrero de 2024 para el melanoma avanzado, y resulta especialmente prometedora en los llamados tumores calientes, aquellos con un microambiente rico en linfocitos infiltrantes, señal de una respuesta inmune previa. En la TCR-T se expanden linfocitos cuyo receptor se ha codificado genéticamente para dirigirlo contra un antígeno concreto. Quedan las CAR-T, linfocitos modificados a los que se equipa con un receptor sintético capaz de reconocer antígenos específicos de la célula cancerosa.

¿Por qué resulta más difícil que las CAR-T funcionen en un tumor sólido?

Se juntan varios obstáculos, y el primero es dar con un buen antígeno. En un tumor sólido cuesta identificar un marcador que esté en todas las células tumorales y en ninguna sana, de modo que existe el riesgo de que las CAR-T ataquen tejido normal. Además, las células de un mismo tumor pueden diferir entre sí, y las que carecen del antígeno elegido escapan al ataque.

Luego está el entorno, porque el tumor sólido crea un microambiente hostil que frena al sistema inmune con citoquinas inmunosupresoras y células reguladoras, además de falta de oxígeno y de nutrientes. Hay también barreras físicas, una matriz extracelular densa y una vascularización anormal, que dificultan que los linfocitos penetren y alcancen su objetivo. Con el tiempo pueden incluso agotarse, por la estimulación crónica o por señales inhibidoras. Y la toxicidad cuenta, ya que el síndrome de liberación de citoquinas y la neurotoxicidad, más comunes en los tumores hematológicos, aparecen igualmente en los sólidos.

¿En qué punto está la investigación en tumores digestivos?

Estamos al principio, y los números lo reflejan. Según ClinicalTrials.gov hay 405 ensayos clínicos con células CAR-T dirigidos a tumores sólidos, todos en fase inicial, y muchos se centran en el cáncer de páncreas y en otros tumores digestivos. Ese volumen confirma que el enfoque es viable y seguro, aunque las respuestas duraderas siguen siendo infrecuentes. Un metaanálisis reciente sitúa la tasa de respuesta en el 9 %, similar a la de los inhibidores de puntos de control, que por lo general no superan el 5-10 %, e inferior al 40 % de un conjugado como trastuzumab-deruxtecán en el cáncer HER2 positivo. En los tumores hepatobiliares y de páncreas fue del 11 %.

Aun así, el ritmo al que avanzan la ingeniería celular, la fabricación y el diseño de los estudios justifica seguir. Hablamos de neoplasias con una mortalidad muy alta, que a menudo debutan tarde, y demostrar eficacia en esófago, estómago o páncreas podría revolucionar el tratamiento y mejorar el pronóstico.

¿Qué papel puede tener el cirujano en una terapia con células?

Uno de los problemas de las CAR-T es que llegan mal al tumor y penetran peor, y la sangre no tiene por qué ser la única ruta para transferirlas. De ahí el interés creciente por la administración local o regional, en la que los cirujanos podemos tener un papel relevante. La mayoría de esos ensayos se han dirigido a tumores del sistema nervioso central, con un reservorio que permite infundir las células de forma repetida en la cavidad tumoral o en los ventrículos, y en el hígado se recurre a la infusión a través de la arteria hepática. En teoría, así llegan más células al tumor y se reduce el riesgo de toxicidad sistémica. Los estudios, casi todos de fase I, indican que es una técnica segura y factible.

¿Qué otras estrategias se estudian para mejorar la eficacia?

Me parecen relevantes dos líneas, y la primera es combinar las células con fármacos. Estudios preclínicos muestran que bloquear el VEGF normaliza los vasos tumorales y mejora la infiltración de los linfocitos, y existen simulaciones que predicen que así podría reducirse diez veces la dosis de CAR-T. La segunda es el blindaje, que consiste en diseñar la célula para que resista o altere el microambiente del tumor, por ejemplo con un receptor que se une al TGF-? y anula su señal inhibidora. Con ese diseño se encuentra en desarrollo clínico AZD6422, una CAR-T dirigida a la proteína CLDN18.2 que ha mostrado actividad antitumoral y tolerabilidad en modelos de laboratorio derivados de tumores de pacientes.

¿En qué consiste el proyecto de la Cátedra de Investigación Médica Oncocir?

Partimos de lo publicado por el Peking University Cancer Hospital and Institute, en Pekín. Desde la cátedra, en colaboración con el Hospital Universitario Ruber Juan Bravo y la Universidad Europea de Madrid, hemos diseñado un proyecto de investigación clínica, actualmente en fase de tramitación, dirigido a pacientes adultos que presentan cánceres avanzados del sistema digestivo, un estado funcional ECOG de 0 o 1 y tumores que expresan CLDN18.2, confirmada por inmunohistoquímica. Si se aprueba, se utilizaría CT041, linfocitos T del propio paciente modificados para reconocer esa proteína, a una dosis de 250 millones de células. La transferencia se plantea a nivel del tumor, de forma local o locorregional, para evaluar la respuesta y la seguridad.

Entre un ensayo de fase I y una opción disponible en la consulta media todavía hay un trecho largo, y la inmunoterapia celular adoptiva para tumores sólidos, CAR-T incluidas, se encuentra aún al comienzo del recorrido.

Según las opiniones del Doctor Meneu Díaz, la infusión locorregional, por vía intraarterial o intratumoral, aparece como una ruta factible y prometedora en los tumores digestivos, mientras que la combinación con fármacos y el blindaje de las células podrían corregir parte de las dificultades de toxicidad y eficacia. Queda por comprobar en pacientes cuánto de lo observado hasta ahora se confirma, y el proyecto de la Cátedra Oncocir, aún en tramitación, aspira a aportar datos en esa dirección.

Sobre Meneu Díaz:

Las opiniones del Dr. Juan Carlos Meneu parten de su trabajo como jefe de Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo en el Hospital Universitario Ruber Juan Bravo de Madrid, del grupo Quirónsalud. Cofundador de la unidad multidisciplinar Oncocir, suma más de tres décadas de práctica clínica, docencia e investigación en cirugía oncológica y digestiva.

Fuente principal:

Meneu JC. Inmunoterapia celular en el tratamiento de tumores sólidos de origen digestivo. El Blogbisturí del Dr. Meneu, Quirónsalud. 30 de marzo de 2026. https://www.quironsalud.com/blogs/es/blogbisturi/inmunoterapia-celular-tratamiento-tumores-solidos-origen-di